從2016年3月5日（國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見）至2020年5月14日（CDE發布《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》等3個文件的通告），明確了注射劑一致性評價的執行期限、技術要求及申報資料模板；從2019年6月13日（第21批參比制劑目錄）至2020年5月19日（第29批參比制劑目錄），共公布374個品種注射劑（占市場注射劑品種的21%），895個品規，參比制劑的選擇也日漸明確。

從各企業注射劑一致性評價受理號排行（圖1）及最受歡迎的注射劑品種可以看出，齊魯制藥、揚子江、四川科倫、江蘇恒瑞、宜昌人福、江蘇豪森以及正大天晴注射劑的受理號均超過了20個。另外，在最受歡迎TOP10名單中，以抗炎抗感染類大容量品種最受大家青睞，競爭激烈。

截止到今年4月22日，已經有32個品種的注射劑通過或視同通過了一致性評價，其中粉針劑和水針劑市場占比約為80%，是我們研究和關注的重點。

注射劑一致性評價的主要工作模塊及案例分享：

今天我們就來聊一聊注射劑一致性評價研發過程中的幾個關鍵環節，幫大家填坑！

參比剖析、原輔包篩選、工藝研究和相容性研究四個環節的關系如下圖。幾個環節既相對獨立，又相互關聯，是相輔相成、辯證統一的關系。

（一）原料藥

      原料藥的質量是注射劑一致性評價的最關鍵因素，尤其是對于無菌分裝類產品，那么我們應如何選擇符合要求的原料藥呢？

案例分享：

下面，我們以某頭孢品種為例，講述一下原料篩選的流程。

1. 晶型——XRD

結果：廠家1和2的原料藥晶型與原研制劑是比較一致的。

2. 溶解時間

結果：溶解時間與原研略有差異，可能存在晶型、粒度分布及晶癖方面差異。

3. 晶癖

結果：隨著電鏡掃描放大倍數的增加，可以更加清楚地看出原料藥和原研制劑的差異：原研制劑的顆粒明顯小于原料藥，而廠家1原料藥的表面更加緊實，所以溶解時間也會更長。

4. 粒徑分布

粒徑方面，各個廠家的原料藥的粒徑均大于原研參比，從側面說明，為什么各廠家原料藥的溶解時間均較原研長。

(5)其他理化指標

結果：各個廠家原料藥的品質與原研制劑沒有太大差異，說明原料藥的成鹽工藝與原研制劑是比較接近的。

（6）雜質分析

在做雜質分析時需要重點關注三個方面，也是目前發補最多的部分：遺傳毒雜質，元素雜質，殘留溶劑。

我們根據原料藥的生產工藝及β-內酰胺類抗生素的特點，重點研究了以下雜質：  

通過上述案例分析，我們歸納總結出原料藥的篩選過程如下：（1）首先，我們要找合規的、有資質的原料供應商；（2）考慮成本及其是否可以持續供貨；（3）原料藥剖析并與原研進行對比。

（二）輔料

在輔料種類和用量的選擇方面，主要是根據原研藥說明書、專利調研情況、反向剖析結果以及常規用量來確定的。部分注射劑中含有有機溶劑，對原料藥起到助溶作用，但有機溶劑的含量往往會影響澄清度和晶型。

案例分享：輔料用量

在選擇叔丁醇作為輔料的時候，它在穩定性期間，對制劑的澄清度是有影響的。所以我們對輔料的用量進行了考察：

 結論：試驗結果表明，輔料叔丁醇的濃度對制劑的有機溶劑殘留沒有明顯影響，但是對溶液的澄清度和復溶后原料的晶型有較為明顯的影響。最終確定15%和20%的輔料濃度是比較合適的。

（三）生產工藝

工藝同樣影響著制劑的穩定性。

案例分享：某制劑有兩種輔料，通過測試兩種輔料的不同添加方式，來優化制劑生產工藝。見下表：

結論：試驗結果證明，不同的加料順序對制劑的有關物質有明顯影響，按照參比制劑輔料用量加入A和B，雜質增加明顯且輔料A有明顯的剩余。在95%-105%范圍內調整輔料用量，并且對物料的加入方式進行深度研究，以獨特的加料方式降低雜質的增加，使其符合一致性評價要求。

（四）包材

案例分享：該制劑對水分比較敏感，制劑在加速條件放置過程中，有關物質及溶液的澄清度和顏色變化明顯，經排除原料藥和輔料等其他因素，最終確定為包材對其影響。

膠塞水分的控制

膠塞水分對制劑穩定性的影響

結論：從上表可以看出，膠塞水分對制劑穩定性有顯著的影響。實驗室在凍干過程當中，除了對制劑自身水分進行控制外，采取非常規膠塞處理方式控制膠塞的水分，從而降低膠塞水分遷移對制劑質量的影響。

注射劑一致性價過程中的質量提升與技術創新

如何精準而高效地進行注射劑質量一致性評價，既不過度研究雜質，又要保證研究的充分，在兩者之間找到一個平衡點，是值得我們大家思考和關注的問題。為應對越來越嚴格的審評要求，我們必須在包材相容性研究、遺傳毒雜質檢測、聚合物定量和結構鑒定等領域進行質量提升與技術創新。下面我們就從這三個方面的研究來進行經驗分享。

（一）相容性研究

做包材相容性研究的時候，首先要確定整體研究思路，我們主要參照以下決策樹來進行方案的制定和計劃的實施。

采用塑料包裝的制劑

采用玻璃包裝容器的制劑

總結以上策略，我們不難看出，風險評估是相容性研究最重要的環節。所以，在做包材相容性研究前，一是要對包材的型號、材質、在生產過程中的使用步驟、使用前的預處理方式、與藥液的接觸條件（如接觸時間、溫度等）等情況進行匯總整理；二是對供應商/生產商進行審核并提交相關支持文件，如生產商質量保證體系（如ISO、GMP）、配方（尤其添加劑種類和用量）和加工工藝、產品符合性聲明（USP/EP/21CFR等）、檢驗報告和供應商的驗證資料等，對包材質量及其生產商的質量保證體系進行全面評估，優先選用標準符合性好、質量保證體系完善的包材。

同時，結合不同給藥途徑的風險分級以及制劑與包裝組件發生相互作用的可能性進行評估，來確定最終的研究方案。

風險分級

（二）遺傳毒雜質檢測策略

遺傳毒性雜質的限度大多都很低，對檢測的靈敏度要求很高，因此需要使用氣質和液質等設備，導致檢測成本的升高。如何在節省資源和提高研究效率的基礎上保證遺傳毒性雜質研究的充分性，我們根據專家的意見，使用Derek&Sarah軟件等高科技手段作為解決方案。其中，Derek軟件是基于專家知識系統，對化合物的毒性進行預測；Sarah是一種基于統計學模型來預測化合物致突變性的軟件。這兩個軟件相結合，就可以對一些具有遺傳毒性警示結構的化合物進行風險評估，決定其研究方案和策略。

（三）技術創新

高分子聚合物是引發β-內酰胺抗生素速發型過敏反應的過敏原, 研究聚合物是抗生素質量控制的重點之一。目前常用凝膠過濾色譜法（分子排阻色譜法）、離子交換色譜法、反相色譜法、毛細管電泳法檢測聚合物, 其中以凝膠過濾色譜法為主。

近年來，也有用液質聯用技術檢測聚合物的報道，但只能檢測聚合物雜質總量，無法分離和鑒定單個聚合物的結構，更無法對每個聚合物進行定量。我們與島津公司質譜創新中心建立了聯合實驗室，合作開發出三維色譜技術，對聚合物進行了分離和結構鑒定。為企業改進工藝、劑型研發、品質提升提供技術參考，保障患者用藥安全。同時也可為提升藥典標準提供科學依據。

儀器設備裝置如下圖所示：

多維色譜，Q-TOF定性

新領先與島津聯合實驗室已經開展10余個抗生素類藥物聚合物雜質的研究工作，今后還會繼續這方面的合作。目前聚合物結構的數據庫正在建立中，期望今后與同行進行數據和成果分享。

關于我們：

液體制劑事業部現有研發人員80余人，近80%為碩士或博士學歷。由具有10年以上國內外項目管理、藥品開發及生產轉化經驗人員作為主要研究及管理者，形成從具有集產品立項、處方工藝開發、質量全面研究、工藝產業化、穩定性研究及注冊申報于一體的藥品研發全產業鏈架構。

事業部配備液體制劑開發所必備的成熟國際知名品牌的生產和檢測設備。分析檢測儀器包括卡爾費休水分測定儀、不溶性微粒檢測儀、澄明度檢測儀、自動表/界面張力儀、頂空氣體分析儀、數顯粘度計、馬爾文激光粒度儀、滲透壓測定儀、呼吸模擬器、新一代藥用多級撞擊器、醫用壓縮/超聲霧化器、溶解氧測定儀以及HPLC/UPLC/LC-MS/ICP-MS/GC/GC-MS等色譜、質譜或聯用等儀器。工藝開發及放大設備主要包括不銹鋼配制罐（具有加熱和冷卻功能）、囊式過濾器、安瓿熔封機、東富龍0.25㎡凍干機以及濕熱全自動高壓滅菌儀柜（可打印曲線及F0值）、密封性測試儀、多功能瓶蓋鎖口機、低溫超高壓均質機、真空手套箱等，可滿足實驗室研究及中試規模放大驗證使用，實現從實驗室研究至放大生產的零風險過渡。