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簡體中文恩格列凈化合物專利再次被無效！SGLT-2抑制劑市場再起風云
2019年底，一段醫保談判“靈魂砍價”視頻在互聯網上火了，那段網傳視頻中被砍價的藥物是達格列凈，是一款治療糖尿病的SGLT-2抑制劑藥物。前段時間，恩格列凈化合物專利被國內五大知名藥企聯合無效的新聞也在行業內廣為流傳。借此“列凈類”藥物也再次引起廣泛的關注和討論。
恩格列凈在糖尿病治療藥物中是什么地位，為何能引得國內五大制藥巨頭聯手無效專利，背后的市場有多大？
原研勃林格殷格翰對于恩格列凈化合物專利的布局是怎么樣的，國內企業又是如何一步一步的成功無效掉保護壁壘較高的核心化合物專利？
本文將圍繞上述問題對SGLT-2抑制劑品種與市場以及恩格列凈專利布局與無效展開分析。
01
“列凈”類降糖藥全球上市品種盤點
“列凈類”降糖藥即為SGLT-2抑制劑類降糖藥。SGLT-2是一種鈉葡萄糖轉運蛋白-2，它幾乎只分布于近端腎小管，主要的作用是使腎小管中的葡萄糖重吸收入血，而SGLT-2抑制劑的作用就在于降低腎小管重吸收葡萄糖的能力，使得經腎小球濾過之后進入尿液的葡萄糖排出體外，從而降低血液中葡萄糖的濃度，達到降低血糖的目的。
(圖片摘自網頁)
SGLT-2抑制劑是一種近年來新型口服降糖藥的后起之秀，目前全球共批準7個品種上市（不包含復方制劑），其中國內上市3個，如下圖所示：
02
恩格列凈有望成為最暢銷SGLT-2抑制劑，市場前景巨大
糖尿病是全球普遍流行的慢性疾病之一，據統計，目前全球約有4.63億人患有糖尿病。我國糖尿病人數高達1.14億，患病率近年維持在11%左右。據米內網統計數據顯示，2019年中國城市公立醫院終端糖尿病治療藥物市場規模約270億元（渠道格局占比47.19%），測算全國醫院市場規模高達572億元。
恩格列凈憑借顯著的降糖效果以及心血管獲益，自上市以來，銷售額一路上漲。據原研公司2019年財報顯示，恩格列凈2019年的全球銷售額達到21.52歐元。據cortellis預測，恩格列凈2025年的全球銷售額預計將達31.98億美元，有望成為全球最暢銷的SGLT-2抑制劑，同時也是全球第三大暢銷的降糖藥物。
03
恩格列凈化合物專利原研布局與無效理由分析
國內五大知名藥企先后對恩格列凈的化合物專利發起無效挑戰，最終實現恩格列凈的化合物專利被全部無效，成功突破恩格列凈核心化合物專利的壁壘，市場獲益未來可期。
下文通過分析恩格列凈化合物專利布局以及化合物專利無效理由，以期給同行在專利布局和專利分析上一些啟示和借鑒。
原研公司勃林格殷格翰國內布局了多個恩格列凈的化合物專利，其中有3個被授予專利權，分別為分案CN103467423B (ZL201310368328.4)、分案CN103435581B (ZL201310379906.4)、分案CN103450129B (ZL201310414119.9）。上述專利的保護內容分析解讀：
?分案1：617A權1要求保護涵蓋恩格列凈在內結構通式化合物，涉及保護化合物范圍遠大于分案423B，從權2化學通用名形式具體保護16種化合物（包含恩格列凈）；
?分案2：423B權1保護涵蓋恩格列凈在內結構通式化合物，保護范圍大于分案581和129，從權2保護制備路線；
?分案3：581B權1保護恩格列凈的具體結構及其藥用鹽，從權2保護制備路線；
?分案4：129B權1通過化學通用名的形式保護恩格列凈及其藥用鹽，從權3-7對藥物組合物、用途進一步做了限定；
以上均為恩格列凈的化合物專利，但撰寫的形式不同，涉及的保護的范圍亦不同，其中原案141A（馬庫什結構通式）＞617A（馬庫什結構通式）＞423B（結構通式）＞129B（通用名形式具體化合物恩格列凈）和581B（結構式具體化合物恩格列凈）。
但上述專利先后均被國內企業以個人名義進行了部分無效，部分無效后的專利只保護制備方法，不再保護恩格列凈化合物和用途，如下所示：
原案CN1930141（A）申請，結構通式化合物，被撤回失效
遞交分案1CN103030617 (A)申請，結構通式化合物，被撤回失效
遞交分案2CN103467423 (B)申請，結構通式化合物，授權后被部分無效
遞交分案3CN103435581 (B)申請，具體的恩格列凈化合物，授權后被部分無效
遞交分案4CN103450129 (B）申請，具體結構化合物，授權后被部分無效后又被全部無效
國內授權的化合物專利2-4均遭遇國內企業無效挑戰
1
? 分案2：423B，無效請求人為個體，最終結果為權1和3無效，權2維持有效。部分無效后的分案423B只保護制備方法。
? 權1被無效理由：與已公開化合物母核結構相同，且無活性實驗數據。不符合專利第22條第3款創造性的規定。
分案2（423B）無效基于的主要理由是不符合專利第22條第3款創造性的規定，采用的證據為CN1407990A，該專利中公開了一種具有SGLT-2抑制活性的式I結構吡喃葡萄糖取代的苯衍生物，并且具體公開了實施例12的化合物。此外，證據1還公開了上述化合物為在腸和腎中的鈉依賴型葡萄糖轉運蛋白SGLT-2的抑制劑。
? 合議組結論1：基于證據990A，本領域技術人員能夠明確在母核結構不變的情況下，可以對該化合物末端取代基進行多種基團常規的變換，而且變換后的化合物應當具有大體相當的活性水平。在此基礎上，本領域技術人員在證據1已經公開式I化合物以及實施例12的化合物的基礎上，為了獲得結構類似、活性相當的替代化合物，有動機根據證據1的通式化合物公開的內容在R3和R4末端位置使用本領域常見基團四氫呋喃基進行替換，這屬于常規的結構修飾，是本領域技術人員解決獲得替代化合物這一技術問題的常規技術手段。
分案申請423B說明書中并沒有給出相應的活性試驗數據證明所述化合物具有SGLT2的選擇抑制性，說明書第23-24頁中有關于SGLT2分析方法，但并沒有給出具體化合物的活性實驗數據，也沒有具體化合物對于SGLT1抑制的活性試驗數據，僅提到本發明的通式I化合物，可以例如具有低于1000nM的EC50 一值，特別是低于200nM，最優選低于50nM。
? 合議組結論2：在閱讀本專利說明書內容后，本領域技術人員僅能夠意識到本專利的化合物具有一般的SGLT-2的抑制活性，而不會確信其具有超出現有技術常規水平的SGLT-2抑制活性，更不會確信其在具有顯著地SGLT-2抑制活性的基礎上不具有SGLT-1的抑制活性等其他預料不到的技術效果。
主要基于上述兩點，分案423B的權1被宣告無效。
? 權3被無效理由：與已公開化合物母核結構相同，取代基不同屬于合理替代。不符合專利第22條第3款創造性的規定。
權利要求3請求保護的中間體化合物與CN1407990A（證據1）公開的中間體IV，區別僅在于R1、R2、R2a的基團限定不同以及R3或者R4基團上與氧連接的基團不同。
權利要求3中化合物R1、R2、R2a為限定的氫、氯或者甲基，而證據1的權利要求1中公開R1、R2、R2a獨立為氫、OH、OR5a、烷基，R3和R4獨立為氫、OH、O芳基、OR5a。
權利要求3中的化合物R3或者R4基團為四氫呋喃基而證據1化合物為多種取代基。
? 合議組結論：本領域技術人員在證據1的基礎上采用其他取代基進行替換獲得本專利權利要求3的技術方案是顯而易見的。并且，沒有證據證明該中間體化合物進一步解決了其他技術問題。
2
? 分案3：581B，無效請求人為個體，最終結果為權1無效，權2維持有效。部分無效后的分案581B只保護制備方法，不再保護恩格列凈的化合物。本專利的權利要求1被無效的理由同分案423B。
3
? 分案4：129B歷經兩次無效訴訟，第一次于2017.8.15國知局作出決定權1-6無效，權7-9維持有效；第二次于2020.8.27國知局作出決定，權7-9無效。目前，分案129B權利要求均被無效。
? 權1-6被無效的理由和依據基本同上述分案申請的423B。
? 權7-9被無效的理由主要基于本專利說明書中并未公開任何涉及對于該用途的直接效果實驗以及效果實驗數據。因而，在先決定中認定權利要求1-2的化合物相對于證據990A不具備創造性而宣告無效的基礎上，權利要求7相對于證據990A也不具備創造性，不符合專利法第22條第3款的規定。
? 權利要求8請求保護權利要求1-2中任一項的化合物或生理上可接受的鹽在制備用于抑制鈉依賴型葡萄糖協同轉運蛋白SGLT-2的藥物組合物中的用途。證據990A引用部分同時也公開了式I化合物具有作為發現于哺乳動物的腸道和腎中鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白（SGLT-2）抑制劑的活性，基于上述相同理由，該權利要求也不具備專利法第22條第3款規定的創造性。
? 權利要求9請求保護權利要求1-2中任一項的化合物或生理上可接受的鹽在制備用于抑制胰β細胞退化與/或改善與/或恢復胰β細胞功能性的藥物組合物中的用途。證據990A除了上述公開內容外，證據990A背景部分還記載“本領域已知SGLT-2抑制劑可通過控制血漿葡糖糖水平，進而改善β細胞衰退”（證據1說明書第1頁第2段）。可見，本領域技術人員能夠預期類似化合物屬于SGLT-2抑制劑因而具有抑制胰β細胞退化、調節其功能的用途。據此，該權利要求保護的技術方案與證據990A的區別在于化合物的結構差異。基于以上權利要求的評述，在證據990A已經公開了結構類似的結構1化合物（實施例12）屬于SGLT-2抑制劑的情況下，能夠預期該化合物作為SGLT-2抑制劑從而具有抑制胰β細胞退化、調節其功能的用途。并且，本專利說明書中并未公開任何涉及對于該用途的直接效果實驗以及效果實驗數據。因而，在在先決定宣告權利要求1-2的化合物無效的基礎上，權利要求9相對于證據990A也不具備創造性，不符合專利法第22條第3款的規定。
04
恩格列凈化合物專利無效案例的啟示
勃林格殷格翰主張恩格列凈的化合物專利達到了申請日前現有技術無法預期的顯著技術效果，但并沒有在說明書中公開化合物的直接效果試驗數據，此外，專利權人提供的實驗記錄中記載的效果差于類似化合物即證據990A中實施例12中的化合物，導致恩格列凈化合物專利保護的化合物與現有技術相比，不具備預料不到的技術效果，不具備創造性，這也是導致恩格列凈化合物專利被無效的重要因素之一。
由恩格列凈化合物專利無效案例可知，醫藥領域專利的創造性判斷至關重要。根據專利法第22條第3款的規定，創造性，是指同申請日以前已有的技術相比，該發明有突出的實質性特點和顯著的進步。我國《專利審查指南》第二部分第四章規定，發明取得了預料不到的技術效果，是指發明同現有技術相比，其技術效果產生“質” 的變化，具有新的性能；或者產生“量” 的變化， 超出人們預期的想象。這種“質” 的或者“量” 的變化，對所屬技術領域的技術人員來說，事先無法預測或者推理出來。具有預料不到的技術效果，是具備創造性充分但不必要條件。本案例的另一個啟示是預料不到的技術效果需要證明，而不是說明。恩格列凈化合物專利說明書中僅“斷言式”描述恩格列凈具有選擇性SGLT2的抑制活性，但沒有記載相關的試驗數據來證明。
05
小結
恩格列凈降糖療效確切，市場前景巨大，是國內企業爭相仿制的品種。目前，國內已有江蘇豪森、四川科倫2家企業分別于2020.7.29和2020.8.12獲得恩格列凈片的生產批件。此外，江蘇奧賽康、江蘇萬邦生化、正大天晴按新4類申報中，預測即將獲批上市。恩格列凈化合物專利的成功無效，為國內藥企仿制上市本品掃清了專利壁壘，預測會有更多的企業進入本品的仿制競爭賽道，也預示著恩格列凈在中國市場的競爭才剛剛開始。??
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