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簡體中文創新藥臨床||一體化頂層設計、運營管控、申報上市策略研討
藥審中心受理1類生物制品創新藥注冊申請127件（100個品種），較2018年增長了3.3%。 藥審中心受理1類治療用生物制品IND申請119件（95個品種），適應癥主要集中在抗腫瘤治療領域，占全部1類治療用生物制品IND申請的69%，1類化學藥品IND申請443件。
1、7.22后藥物申報回歸正軌，申報數量加速增長；
2、在國家新藥創新政策鼓勵下，以及資本的高度關注支持下，創新藥數量增長顯著。 其中，生物類新藥增長尤為矚目，是1類創新藥中的熱點；
3、創新藥的重點領域集中在腫瘤，賽道非常擁擠，對于臨床資源的爭奪異常激烈；
4、創新藥賽道選擇，是業內共同面對的問題。
新藥臨床一體化頂層設計
? 藥品研發全流程：
藥物研發的全流程，關鍵的節點分別為： 潛力分子發現、臨床前研究、獲批臨床、臨床各期研究、獲批生產上市、上市后研究。 針對臨床頂層化設計需要從以下幾方面考慮：
1、臨床前的整體規劃很大程度上決定了臨床的策略；
2、各種銜接關鍵，包括臨床前與臨床的銜接，臨床各期之間的銜接；
3、各個學科和專業（包括臨床藥理、醫學、數據管理和統計、檢測、藥物警戒、注冊法規等）的協調溝通；
4、體系管理制度的穩健和規范性；
5、團隊人員的高效執行力。
臨床運營管控是保證頂層設計落地的手段，以下針對新藥臨床運營管控的實施和特點進行總結。
? 臨床試驗子環節：
臨床試驗，從開題、合作方篩選、倫理審查、啟動入組等至最后提交注冊申報資料，共分為： 19個一級環節； 包含67個二級環節； 各基于風險控制角度，共有134個三級執行環節。
? 項目管理計劃及核心要點：
優質高效管理的達成，需要制定詳細的項目計劃，并按照流程劃分不同等級計劃。
? 運營管控：
運營管控三要素，即進度、成本和質量，進度指的是臨床試驗開始到最終獲批完成，成本指的是投入的費用和資源，質量指的是完成的結果符合科學、倫理、規范和申報要求的程度。 三者相互獨立又緊密聯系，需要做好平衡并根據不同階段進行調整。
? 進度管控-遺傳辦
當前遺傳辦申報工作主要依循的法規是2019年發布的《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》，規定了以下6類申報類型。 針對國內臨床試驗，以創新藥的臨床試驗為主，通常會涉及的是“采集審批”“國際合作審批/備案”“信息對外提供或開放使用備案”三類，關注的內容分別表現在： 試驗人數是否超過500、合作方是否涉及外資、試驗產生信息是否出境。
（※開展試驗的前提是完成遺傳辦申報拿到遺傳辦批件。 ）
? 遺傳辦申報流程（采集&國際合作）
信息備份備案是在發生信息出境前完成，影響項目進度的則是采集&國際合作申報。 其申報流程如圖所示，有預審查、紙質審查、上會3個環節，環環相扣，最快需要2個月時間的完成申報，若上會未通過，需重新進行預審查，項目便會延期。
估計申報時間，掌握每個環節技巧的話可以有效縮短時間，現將以下幾點跟大家分享：
1、根據最新優化流程預審查時可以不提交倫理批件、臨床試驗批件等文件，等紙審再提交。
2、各簽章單位尤其醫院需提前審核文件，更能配合快速完成簽章。
3、紙質資料的提交要切合會審的時間規律，減少等待會審時間。
4、上會后密切關注公示的發布，明確網上公示后即可開展試驗，不要無謂等待遺傳辦批件。
? 遺傳辦被拒原因匯總
基于項目經驗和同行交流，根據數百個真實項目案例，匯總了遺傳辦上會不通過（被拒）常見的幾方面原因：
? 樣本量是遺傳辦關注的核心、也是出現問題最多的方面，主要針對材料（即采集的樣本實體）的數量、樣本產生信息的數量的問題，注意從方案設計、采樣實施、樣本檢測方面都應做到科學、合理。
? 試驗各方的合同也經常出現問題，試驗中各方的關系是否完整清晰（如臨床批件的轉讓鏈條），試驗各方分工是否明確合理，各方的知識產權分配是否合理，值得注意的是，醫院對知識產權的有一定享有權。
? 除了收集，也要重視資源的處置問題，收集的材料和信息何時處置、如何處置，應明確且合理。
? 試驗中可能發生方案調整、或是具體實施方面的變更（如更換合作單位），涉及遺傳辦申報內容須進行遺傳辦變更，通過后才能按變更繼續開展項目，要注意變更依據是否充分、變更內容是否合理。
? 遺傳辦申報建議
? 從項目立項、方案設計、到試驗具體實施，整個流程中都應考慮遺傳辦方面，尤其從起始就考慮遺傳資源的內容。
? 公司內應建立相應的管理、培訓、溝通機制，提高遺傳辦工作的合規、專業、高效。
? 成本管控
成本主要是指投入的費用和資源，常規成本管控一般經歷資源分配計劃-費用初步估算-成本預算-成本控制，成本控制的關鍵是做好成本預算，提前了解資源、規劃資源和實現最佳分配資源。
? 質量管控
目標
1、保護受試者權益——臨床試驗的根本；
2、遵循倫理和法律法規；
3、獲得真實、規范、完整的試驗數據。
措施
建立相應的制度和體系，包括管理制度、SOP、質量體系（比如ISO9001、CNAS等），做到有法可依； 對相應制度、體系、試驗相關知識的培訓，做到有法能依； 風險管理，包括風險的識別、預防、糾正，并有快速反應和處理的機制，做到有法必依。
1、投入大、周期長，制訂合理的項目管理計劃非常關鍵；
2、風險反應機制和管理尤為重要（比如上會制度）；
3、團隊高效溝通和執行力機制（高管負責制）；
4、經驗總結和分享機制（項目復盤制度）。
新藥申報策略
? 快速申報策略
國家局目前的政策和申報通道的完善，體現了對新藥研發的支持和鼓勵，在研發階段的關鍵技術問題、安全問題、政策問題，國家局都有相應的制度給予支持，在加快申報方面主要有以下幾點可供支持的制度：
? 會議制度：I、Ⅱ、Ⅲ類會議。
? I類藥物臨床試驗過程中遇到的重大安全性問題和突破性治療藥物研發過程中的重大技術問題而召開的會議。
? Ⅱ類會議系指藥物在研發關鍵階段而召開的會議，主要包括下列情形： a.新藥臨床試驗申請前會議； b.新藥Ⅱ期臨床試驗結束/Ⅲ期臨床試驗啟動前會議； c.新藥上市申請前會議； d.風險評估和控制會議。
? Ⅲ類會議是除Ⅰ類和Ⅱ類會議之外的其他會議。
? 四個程序： 突破性治療藥物程序、附條件批準程序、優先審評審批程序、特別審批程序。
對于突破性治療藥物認定，國家有明確的認定適用藥物范圍，藥物在以下4個領域中1個有優勢的，就有可能獲批次認定： 嚴重危及生命、嚴重影響生存質量、尚無防止手段、有明顯臨床優勢。
? 申報常見問題舉例
以下是從CDE近10年陸續公開的新藥申報資料中總結的幾點問題：
? 適應癥確立： 以某細胞因子注射液新藥為例，以腫瘤為適應癥獲得IND批準，后續以乙肝為適應癥開展臨床，13年首次提交，雖然最終5年后獲得上市批準，但是由于適應癥的更改反復溝通，致使申報之路漫長，社會及商業價值大打折扣。
? 劑型的選擇： 以某治療糖尿病的生物1類藥物為例，以粉針劑上報后國家建議修改劑型為水針劑，要求補充相關資料，延長了申報審批的時間。 合理的劑型一定是回歸到以患者為本，為臨床需求服務。
? 劑量的選擇： 多個抗腫瘤生物新藥均存在獲得審批后要求繼續完善PK/PD數據、完善說明書中劑量的情況。 劑量選擇的科學性、合理性和必要性研究不充分。
? 其他問題： 給藥途徑的確定、增加適應癥的全盤考慮不周等。
1、合理的申報策略能有效縮短申報時間；
2、法規的研究和實操案例經驗的結合，有助于制訂合理的申報策略；
3、審評當局的審評動態了解和溝通能提前預知風險；
4、注冊團隊的專業度和執行力決定了策略的落地實施。
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關于我們：
鄭州深藍海生物醫藥是北京新領先在臨床CRO領域打造的一個知名品牌。公司擁有300余人高專業水準的臨床服務團隊，并在石家莊、武漢、長沙、杭州、鄭州、沈陽、貴州、大連、廣州、西安等20多個中心城市設立駐地辦事處。
公司下設醫學部、臨床運營部、數據部、質量控制委員會、藥物警戒部、注冊部和人類遺傳資源管理委員會等部門。能夠通過創新的服務模式和多維的信息化技術，推動臨床研究的發展及臨床研究外包服務模式的變革，為客戶提供多元化的研發支持和服務，包括創新藥和仿制藥的Ⅰ~Ⅳ期臨床試驗、仿制藥生物等效性（BE）試驗及藥代動力學（PK/PD）臨床研究、體內外相關性研究（IVIVR）、醫療器械臨床研究及第三方稽查等，全面覆蓋大小分子藥物，滿足不同類型企業的臨床研究需求，為國內外客戶打通新藥上市前最關鍵的瓶頸。
目前，公司已經與國內近1000家藥物臨床機構、600余家臨床醫院建立合作，如北京大學第一醫院、北京安貞醫院、北京阜外心血管醫院、上海長海醫院、復旦大學附屬中山醫院、江蘇省人民醫院、吉林大學中日聯誼醫院、哈爾濱醫科大學附屬第一醫院、廣東中醫院、天津中醫藥大學附屬第一醫院等，合作醫院科室1500余個。
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