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簡(jiǎn)體中文干貨 | 化學(xué)原料藥變更分類及研究要求
藥品某一項(xiàng)變更往往不是獨(dú)立發(fā)生的,一項(xiàng)變更伴隨或引發(fā)其他變更稱之為關(guān)聯(lián)變更。由于這些變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響程度可能不同，研究工作總體上應(yīng)按照技術(shù)要求較高的變更類別進(jìn)行，同時(shí)建議關(guān)注多項(xiàng)關(guān)聯(lián)變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生的疊加影響。
作者此文重點(diǎn)對(duì)化學(xué)原料藥變更的分類以及研究要求進(jìn)行梳理，方便大家對(duì)比學(xué)習(xí)，趕快收藏起來吧！
藥品上市后變更包括注冊(cè)管理事項(xiàng)變更和生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更，也就是涉及注冊(cè)批件和生產(chǎn)許可證相關(guān)事項(xiàng)的變更。依據(jù)變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險(xiǎn)和產(chǎn)生影響的程度，將變更劃分為審評(píng)類變更，備案類變更和報(bào)告類變更。
我們常說的藥學(xué)變更研究，一般都是針對(duì)注冊(cè)管理事項(xiàng)發(fā)起的變更。本文對(duì)原料藥的藥學(xué)變更分類和研究進(jìn)行簡(jiǎn)單的介紹。
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上市后變更：參照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》、《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》進(jìn)行研究。
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審評(píng)期間變更：參照《藥品注冊(cè)申請(qǐng)審評(píng)期間變更工作程序》，審評(píng)期間允許進(jìn)行變更申請(qǐng)，這也是近期變更研究的熱門話題，審評(píng)期間的變更需要注意以下方面：
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不影響產(chǎn)品質(zhì)量
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僅能提出一次
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參照已上市藥品變更相關(guān)指導(dǎo)原則研究及申請(qǐng)
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時(shí)限按變更/原申報(bào)剩余時(shí)間最長(zhǎng)計(jì)算
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審評(píng)期間的變更以補(bǔ)充申請(qǐng)報(bào)CDE
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狀態(tài)為I，未進(jìn)入審評(píng)的原料藥變更：可參照已上市藥品變更研究，當(dāng)前原料藥受理后即視為啟動(dòng)審評(píng)，暫時(shí)沒有途徑遞交資料，后續(xù)CDE應(yīng)該會(huì)有新的政策出來。
依據(jù)變更對(duì)藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性的影響，將藥學(xué)變更分為微小變更、中等變更和重大變更，由申請(qǐng)人依據(jù)對(duì)產(chǎn)品的理解進(jìn)行評(píng)估及相應(yīng)的研究、申報(bào)工作。
變更研究
微小變更:
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工藝變更：
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增加/收嚴(yán)過程控制；
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提高起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；
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變更試劑、溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或級(jí)別，但不降低質(zhì)量；
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變更最后一步反應(yīng)之前生產(chǎn)設(shè)備；
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變更最后一步生產(chǎn)設(shè)備，且材質(zhì)、設(shè)計(jì)和工作原理不變，原料藥關(guān)鍵質(zhì)量不變；
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變更起始原料的供應(yīng)商，起始原料的合成路線不變，且起始原料的質(zhì)量不降低。
研究?jī)?nèi)容：
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變更情況及原因；
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一批樣品檢驗(yàn)；
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年報(bào)中報(bào)告首批樣品的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
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批量變更：生產(chǎn)批量變更在原批準(zhǔn)批量的10倍以內(nèi)（包括10倍）
研究?jī)?nèi)容：
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設(shè)備對(duì)比；
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一批批生產(chǎn)記錄；
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變更前后質(zhì)量對(duì)比研究；
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對(duì) 1-3 批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。
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變更包裝材料和容器：
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變更原料藥裝量；
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固體原料藥的包材（包材為A）。
研究?jī)?nèi)容：變更前后包材對(duì)比。
中等變更:
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工藝變更：
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延長(zhǎng)工藝路線，且延長(zhǎng)的工藝路線與原起始原料一致；
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變更起始原料的合成路線，起始原料的質(zhì)量不降低；
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變更最后一步反應(yīng)之前的工藝步驟中的反應(yīng)試劑、溶劑種類、生產(chǎn)條件等，但原料藥雜質(zhì)譜保持一致；
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將返工工藝作為固定的生產(chǎn)步驟納入注冊(cè)生產(chǎn)工藝；
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變更起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，變更后起始原料、中間體的質(zhì)量控制水平不得降低；
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變更起始原料的供應(yīng)商，起始原料的合成路線不變，且起始原料的質(zhì)量不降低；
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無菌原料藥變更除菌過濾過程的濾過參數(shù)/除菌工藝過濾器從單一過濾器改為兩個(gè)無菌級(jí)過濾器串聯(lián)。
研究?jī)?nèi)容：
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變更情況及原因；
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一批批生產(chǎn)記錄；
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質(zhì)量對(duì)比研究，變更前后樣品的雜質(zhì)譜等一致；
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1-3 批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)；
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一批樣品加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，提供 3 個(gè)月的穩(wěn)定性研究資料。
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批量變更：生產(chǎn)批量變更在原批準(zhǔn)批量的10倍以上。
研究?jī)?nèi)容：設(shè)備及工藝對(duì)比。
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變更注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)：
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新增檢驗(yàn)項(xiàng)目；
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在原標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍內(nèi)收緊限度；
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注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中文字描述的變更。
研究?jī)?nèi)容：
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對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更合理性進(jìn)行研究；
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不用提供生產(chǎn)記錄及穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；
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多批次檢測(cè)數(shù)據(jù)。
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變更包裝材料和容器：無菌和/或液體原料藥的包裝材料和容器的材質(zhì)和/或類型。
研究?jī)?nèi)容：
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變更前后包材對(duì)比；
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進(jìn)行包裝工藝驗(yàn)證（不要求全工藝驗(yàn)證）。
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變更有效期和貯藏條件：
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延長(zhǎng)藥品有效期；
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縮短藥品有效期。
研究?jī)?nèi)容：
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變更情況及原因；
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3 批樣品長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
重大變更:
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工藝變更：
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變更原料藥合成路線（除路線延長(zhǎng)）；
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變更起始原料的合成路線，起始原料的質(zhì)量發(fā)生變化；
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變更最后一步反應(yīng)及之后的生產(chǎn)工藝；
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變更可能影響原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)；
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在注冊(cè)生產(chǎn)工藝中增加重新加工工藝；
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放寬或刪除已批準(zhǔn)的起始原料、中間體質(zhì)量控制和生產(chǎn)過程控制；
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變更原料藥生產(chǎn)工藝中的設(shè)備，可能導(dǎo)致原料藥雜質(zhì)譜或關(guān)鍵理化性質(zhì)發(fā)生變化；
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無菌原料藥生產(chǎn)過程變更滅菌/無菌工藝，變更除菌過濾器孔徑；
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其他可能導(dǎo)致原料藥雜質(zhì)譜和關(guān)鍵理化性質(zhì)與變更前不一致的變更。
研究?jī)?nèi)容：
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變更情況及原因；
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變更后的API和中間體結(jié)構(gòu)確證；
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一批批生產(chǎn)記錄；
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質(zhì)量對(duì)比研究；
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3 批樣品檢驗(yàn)；
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三批樣品加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，3～6個(gè)月的穩(wěn)定性對(duì)比研究。
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變更注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)：
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變更檢驗(yàn)方法；
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放寬控制限度；
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刪除注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中的任何項(xiàng)目。
研究?jī)?nèi)容：
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對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更合理性進(jìn)行研究；
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3批樣品檢測(cè)數(shù)據(jù)；
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變更包裝材料和容器：
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變更為全新材料、全新結(jié)構(gòu)、風(fēng)險(xiǎn)度提高的新用途的包裝材料和容器；
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變更納入登記管理的包裝材料和容器，變更后的包裝材料和容器尚未登記或登記狀態(tài)為I。
研究?jī)?nèi)容：
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變更前后包材對(duì)比；
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進(jìn)行包裝工藝驗(yàn)證（不要求全工藝驗(yàn)證）。
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變更有效期和貯藏條件：
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變更藥品貯藏條件；
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由于藥品的其他變更導(dǎo)致的有效期變更。
研究?jī)?nèi)容：
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變更情況及原因；
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按方案，3 批樣品穩(wěn)定性，3-6月數(shù)據(jù)。
除以上變更外，《藥品上市后變更管理辦法（試行）》及《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》對(duì)持有人及生產(chǎn)場(chǎng)地的變更流程及研究?jī)?nèi)容進(jìn)行了明確的規(guī)定。
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在同一生產(chǎn)地址內(nèi)變更非無菌生產(chǎn)步驟：
研究?jī)?nèi)容：
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變更的具體情況和原因；
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比較新舊場(chǎng)地生產(chǎn)工藝情況（含設(shè)備和工藝)；
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對(duì)變更后一批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；
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對(duì)變更后首批樣品進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，并在年報(bào)中報(bào)告。
上報(bào)：省局
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在同一生產(chǎn)地址內(nèi)變更無菌步驟 OR 生產(chǎn)地址變更至另一不同生產(chǎn)地址：
研究?jī)?nèi)容：
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變更的具體情況和原因，進(jìn)行驗(yàn)證；
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比較新舊場(chǎng)地生產(chǎn)工藝情況（含設(shè)備和工藝)；
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變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄；
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進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，關(guān)鍵理化性質(zhì)和 雜質(zhì)譜等應(yīng)保持一致；
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對(duì)變更后三批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)；
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變更后一批樣品進(jìn)行加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，提供3個(gè)月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品比較，變更后樣品的穩(wěn)定性應(yīng)不低于變更前。
上報(bào)：省局
案例：某原料藥，由于起始原料供應(yīng)商不再供貨，對(duì)生產(chǎn)工藝的進(jìn)一步研究及制劑對(duì)原料藥質(zhì)量要求的提高，擬進(jìn)行一系列變更：
起始原料變更：
工藝優(yōu)化：
T項(xiàng)目注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)變更：
解析：案例該項(xiàng)目涉及一系列變更，有屬于微小變更的改變后處理溶劑，中等變更的收嚴(yán)限度，重大變更的變更最后一步反應(yīng)參數(shù)等，依據(jù) 《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，按照技術(shù)要求較高的類別進(jìn)行研究，故本品按重大變更進(jìn)行研究，報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，并依據(jù)具體變更內(nèi)容進(jìn)行針對(duì)性研究。需要研究?jī)?nèi)容如下：
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對(duì)變更前后的路線進(jìn)行詳細(xì)的對(duì)比說明
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對(duì)變更前后的起始物料、中間體、原料藥進(jìn)行對(duì)比研究
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進(jìn)行工藝參數(shù)評(píng)估，擬定合理參數(shù)范圍
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對(duì)變更后生產(chǎn)的原料藥進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證
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進(jìn)行三批工藝驗(yàn)證，對(duì)所得中間體和原料藥進(jìn)行全面分析研究，提供3批檢測(cè)報(bào)告
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對(duì)變更后三批樣品進(jìn)行加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，提供3-6個(gè)月的穩(wěn)定性研究資料
主要法律依據(jù)：
《中華人民共和國藥品管理法》.2019.8
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》.2010.10
《藥品注冊(cè)管理辦法》.2020.3
《藥品上市后變更管理辦法（試行）》.2021.1
《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》.2021.2
《已上市化學(xué)藥品變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求》.2021.2
《藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》.2017.10
《藥品注冊(cè)申請(qǐng)審評(píng)期間變更工作程序》.2021.6
創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行).2021.3
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關(guān)于我們：
北京新領(lǐng)先成立于2005年，注冊(cè)資金近億元，于2015年實(shí)現(xiàn)上交所上市（股票代碼：600222），是一家面向全球提供藥學(xué)臨床前研究、臨床 CRO 和CDMO服務(wù)的高新技術(shù)企業(yè)，連續(xù)多年被評(píng)為“中國醫(yī)藥研發(fā)公司10強(qiáng)（2019年位列第一）”。
目前，公司已與國內(nèi)外上下游500余家企業(yè)建立合作關(guān)系，其中部分企業(yè)為戰(zhàn)略合作關(guān)系。累計(jì)承接了藥學(xué)研發(fā)項(xiàng)目400余項(xiàng)、臨床研究項(xiàng)目500余項(xiàng)，申請(qǐng)專利200余項(xiàng)，獲得授權(quán)近百項(xiàng)。
公司從建立伊始就以“是我，讓中國新藥技術(shù)和生產(chǎn)工藝與世界同步”作為企業(yè)愿景，致力于用創(chuàng)新的研發(fā)和服務(wù)模式以及信息化技術(shù)推動(dòng)中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，縮小與世界先進(jìn)水平間的差距，讓中國人民早日用上安全藥和良心藥！
公司總部位于北京中關(guān)村高新技術(shù)園區(qū)，擁有10000平米研發(fā)實(shí)驗(yàn)室，同時(shí)在鄭州臨空生物園區(qū)建立了新藥篩選及檢測(cè)平臺(tái)、藥物評(píng)價(jià)平臺(tái)（動(dòng)物房，GLP、AAALAC、CNAS 認(rèn)證）、大分子中試及大規(guī)模生產(chǎn)服務(wù)平臺(tái)、小分子 CMC 制劑研究生產(chǎn)平臺(tái)、細(xì)胞技術(shù)服務(wù)平臺(tái)和臨床CRO平臺(tái)等六大符合國際標(biāo)準(zhǔn)（FDA、EMA 和 NMPA GMP 標(biāo)準(zhǔn)）的研發(fā)平臺(tái)，形成“新領(lǐng)先 CXO”全產(chǎn)業(yè)鏈服務(wù)體系。仿創(chuàng)結(jié)合，雙引擎驅(qū)動(dòng)，能夠?yàn)榭蛻籼峁┧帉W(xué)研發(fā)全生命周期的多元化服務(wù)。
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