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重點關注 | 掌握終末半衰期易混淆點（上篇）

發布人： Half life 發布時間：2022-05-26

藥物在體內代謝的半衰期與核衰變以及化學反應的半衰期不同，受到較多因素的影響，具體表現在：

  • 不同藥物在同一個體的消除半衰期不同；
  • 同一種藥物對于不同個體的消除半衰期也各不相同；
  • 同一藥物對于同一個體，消除半衰期也會隨身體狀況和用藥情況而發生波動。

影響半衰期長短的主要因素是人體內負責代謝藥物的肝藥酶系統活性。準確掌握個體對特定藥物的消除半衰期，可以有針對性地設計給藥方案，實現個體化給藥。本文通過梳理終末半衰期的含義，嘗試闡述其在臨床試驗設計當中如何使用。由于篇幅較長，分上下兩篇連載完畢。
 

藥物消除半衰期：血漿藥物濃度下降一半所需要的時間，也可稱為血漿半衰期（half-life，t1/2）。藥物在一級動力學下的消除半衰期為常數，不受藥物初始濃度和給藥劑量的影響。
 
終末期半衰期：藥物達到分布平衡后的血藥濃度減少50%所需的時間。在表示藥物在體內“吸收、分布、代謝/排泄”過程的“藥-時曲線”中，藥物消除發生在曲線的終末段。
 
清除率：腎在單位時間（一般用每分鐘，min）內能將多少毫升血漿中所含的某些物質完全清除出去，這個被完全清除了某物質的血漿毫升數就稱為該物質的清除率（ml/min）。
 
01 終末半衰期≠血藥濃度降低50%所需時間

半經典的單隔室 PK 模型提供了簡單且較普適的框架。在該模型中，以靜脈給藥或口服給藥方式給藥后，機體以一級速率（ka）吸收，且吸收速度比一階消除速度更快的條件下，即消除常數 (kel) 決定終末t1/2。

※※※ 終末半衰期是血藥濃度達到分布平衡后下降50%所需的時間，而不是血藥濃度下降50%所需的時間。

兩者的差別在于藥物是否進入偽分布平衡狀態（pseudo-equilibrium of distribution）。當進入組織的藥量=回到血中的藥量，此時血藥水平只因代謝和排泄消除而下降，可以將終末期對應為一種偽分布平衡狀態。
 

小貼士：

對半衰期的理解混亂，有歷史性因素。在藥代動力學發展的早期階段，分析能力差，許多藥物 PK 特性由單一的單指數描述。在這種情況下，半衰期確實是消除一半給藥劑量所需的時間。但我們將藥物在體內處置過程細化后，需要注意只有達到偽平衡時，藥物的處置曲線才會變為單指數型。此時，體內的剩余藥量的終末半衰期也等于剩余藥量的消除半衰期（已經沒有吸收和分布的因素）。
 

在藥物處置的終末階段（偽平衡狀態），藥物衰減一級呈指數級模式，終末半衰期用 t1/2=0.693/λz 表示，其中 0.693 是 2 自然對數（In2=0.693），λ z即消除常數kel或半對數曲線終末相的斜率。

例如：有2種靜脈注射藥，其半對數和算術藥時曲線如下圖所示。

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半對數圖：A 藥和 B 藥終末相斜率相同，有相同的終末半衰期（6.93/斜率）；
算術圖：藥物濃度消除一半的時間非常不同，A藥 1h，B 藥 2h。

這種差異是由于藥物B的清除率低于藥物A（例如0.1mL/kg/h vs. 0.5 mL/kg/h），且分布面積（Varea）更低（例如1 mL/kg vs. 5 mL/kg ）。只有當達到偽平衡狀態后（例如給藥后12小時），此時體內剩余藥量再消除1/2所需的時間等于終末半衰期。

 

02 終末半衰期與血漿清除率的關系
 
血漿清除率（plasma clearance）僅表示機體清除藥物的能力；

終末半衰期表達的是在終末階段藥物實際消除過程的總體速率——不僅取決于藥物清除率，還取決于藥物分布的程度。

例如：我們有 A,B,C 三種藥物，它們的PK數據見下表：

圖片

可以發現，A,B,C 種藥血漿清除率非常相似，但因受藥物分布程度的影響，它們的終末半衰期差異很大。根據公示：t1/2=0.693*Vd/CL ,當 CL 相似時，Vd 越大，則半衰期越長。

 

小貼士：

如果將藥物在體內的分布情況，比作在廚房中燒水，蒸汽在廚房的分布以及被不同的排氣裝置清除的情況。清除速率的時間長短則取決于廚房的大小和清除裝置的清除程度決定，即較長的終末半衰期可能與較大的分布容積 （Vd）或/和較小的血漿清除率有關。在終末期，藥物只有在到達清除器官（肝臟和腎臟）時才會被清除。
 

圖片

隔室模型框架中，兩者都位于中央隔室；如果藥物主要存在于外周隔室中，則藥物消除的整體過程和效率將較低，終末半衰期將較長，同時遠處隔室的蓄積也慢。
 

03 半衰期是時間參數，也是次級參數
 

與血漿清除率和分布容積兩個獨立參數相比，血漿半衰期則是一個依賴性參數。兩者間的區別在于：

獨立參數背后具有其生理基礎，且不由其他基本 PK 參數的所決定；

依賴性參數正好相反，由其他參數左右和決定。

終末半衰期是所有 PK 參數中最依賴性的，受到眾多因素影響：

  • t1/2受藥物清除率（CL）的影響。例如：血漿清除率是由不同的清除器官（如肝和腎等）各自的內在因素進一步決定的。對于肝清除率（hepatic CI）而言，它又受肝血流量、肝內在清除率、血漿中的游離分數（fu , P )，肝臟內在清除率又受最大代謝能力 (Vmax )以及與代謝酶系統的藥物親和力相關的 Michaelis Menten 常數 ( KM）進一步影響。類似的，腎臟清除率也受很多因素影響。
  • t1/2受藥物分布容積（Vd）的影響，而 Vd 又取決于藥物對血漿和組織中的可循環蛋白親和力的影響。

正因為終末半衰期具有依賴性，是多種生理因素共同決定的結果，這導致其是PK參數中可靠性較差參數。

 

小貼士：

更廣范圍看，PK 參數中所有與時間有關的參數都是依賴性參數，其被具有直接生理意義其他參數所決定，例如平均停留時間（MRT）常數（Ka , K12 , K21 , K10,…） 。
 

-END-


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