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簡體中文重點關注 | 終末期半衰期在臨床試驗中的應用
終末期半衰期可以預測藥物積累和達到穩態的時間，是選擇合適的給藥間隔的主要依據。
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對于短終末期半衰期藥物，維持血漿治療濃度很重要，這將需要具有低血速率的劑型以獲得藥時曲線翻轉條件（見下文）。
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對于終末期半衰期較長且藥物需要重復給藥，則要考慮物蓄積和延遲 達到穩態的問題。
重復給藥后的藥物濃度-時間曲線（藥時曲線）初始呈現以給藥間隔為周期的藥物濃度逐步積累，隨后達到給藥間隔期間濃度波動的穩態。
01 單室隔模型的藥物蓄積情況
服從單相衰減（單室模型）的藥物，其蓄積指數 R（Accumulation Index）計算可采用公式計算：
R=1/[1-(0.5) ^（τ/t1/2）]
R 是對應于穩態時在給藥間隔內的曲線下面積（AUCss,τ），與首次給藥間隔后的曲線下面積（AUC1,τ）之比，τ 是給藥間隔，t1/2 是終末期半衰期。
多次給藥的藥物蓄積有兩個決定因素：藥物特性的終末期半衰期；醫生/患者的用藥間隔。因此，藥物蓄積指數并非藥物的內在特性，而是依賴于藥物特性（t1/2）和臨床決策（τ）的變量。
臨床上，醫生可以通過控制給藥間隔以控制蓄積率。如果給藥間隔 τ 等于 t1/2，蓄積指數為 2 。其他的穩態蓄積指數情況見下表。
不同給藥間隔（τ）和終末期半衰期（t1/2）之比值，與穩態累積指數（R）及峰谷濃度比（P/ T 比）對應表
達穩時間不受給藥間隔影響，它只是終末期半衰期的函數。
? 對于任何終末期半衰期為12 小時或更短的藥物，在每天第二次或第三次給藥后將達到穩態。
例如：有以下三種給藥方案:
① 每天重復給予劑量100/次，τ=24h；
② 重復給予劑量 50 BID，τ=12h；
③ 靜脈給藥（iv）100，24h連續輸注）;
三種方案中，藥物在體內會以相同的時間達到穩態，且獲得相同的平均濃度 (Css)。實際上，穩態是在3-5個半衰期后獲得。
? 對于半衰期較長（超過 24 小時）的藥物，達到穩態時間過長是一個問題，所以可以在初始給藥采用負荷劑量來快速達到穩態血藥濃度。從終末期半衰期也可以預測如何給予負荷劑量，即“負荷劑量 (LD)=維持劑量*蓄積指數”。當大部分藥物在終末期被消除時，蓄積因子推測的LD，與體積法（即 LD = V ss *C ss ）推定的負荷劑量相同。
例如：一個終末半衰期為48h的藥物，分別以12h和24h為給藥間隔給予相同的每日總劑量。
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無論怎樣的給藥間隔，都會在終末期半衰期的3-5倍的時間（特別注意：不是3-5次用藥后），大約8-10天后達到平臺期；
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不同的給藥間隔其對應的累積指數不同，24h 和 12h 的 R 分別為3.414 和 6.286。
從臨床角度來看，雖然不同給藥方案達穩時間及穩態平均濃度相同，但藥物濃度的波動度不同，即峰和谷間的濃度差異不同。
穩態下的血漿濃度-時間曲線以一系列峰濃度和谷濃度為特征。給藥間隔內的這些波動由 τ 和 t1/2 控制，峰谷濃度比（P/T比）是 τ 和 t1/2 的函數：
P/T = Cmax,ss/ Cmin,ss = 2^（τ/ t1/2）
其中，Cmax, ss和C min, ss分別是穩態峰和谷濃度。
終末期半衰期和給藥間隔之間的關系決定了給藥間隔期血藥濃度的波動幅度。如果給藥間隔相對于終末期半衰期較大，則濃度有較大波動，可能因 Cmax 太高而產生副作用，或因 Cmin 太低無法維持療效。
? 對于治療窗較窄（抗心律失常藥、抗癲癇藥等）、選擇性差（NSAID 類的 Cox1 與 Cox2 抑制劑）的藥或應維持在某閾值以上的藥物（抗心律失常藥物、抗生素等），除了藥物劑量以外，合適的半衰期和給藥間隔的配比就顯得非常重要。
例如：某藥物 A 假設臨床藥效需要在藥物濃度 2ng/mL 以上才能維持，同時濃度超過 2.5ng/mL 時不良反應的可能性會增加，濃度上限和下限的比值=2.5/2=1.25。
需要對比選定的給藥方式下的平均穩態濃度，和穩態時的波動比（P/T比）進行比較，保證P/（P/T）比必須小于1.25。反過來，從對應表中可以看到，τ/ t1/2比為 0.25 時，對應的 P/T 比為 1.2 ，也滿足上述要求，則可以設定為給藥間隔為終末期半衰期的1/4。
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實際情況遠比上述簡單推算復雜很多，例如藥物靶點位于血漿隔室之外，其影響可能與血漿濃度間接相關，特別是很多生物藥。此時，給藥方案的設計最佳策略是使用 PK/PD建模去模擬。
當藥物處置呈現多相分布時，在消除的終末期半衰期之前，存在幾個對應于不同分布階段的半衰期。而某種程度上，每個半衰期都是分布、再分布和消除的函數。實際上，當至少 50% 的藥物在終末衰變階段被消除時，終末半衰期才對藥物蓄積產生重要影響。反之，則可能無關緊要。
例如：A,B 兩種藥物的 PK遵循雙室模型，并具有相同的終末期半衰期（48h），但總藥物被終末期被消除后剩余的劑量占比有所不同（藥物 A 低，藥物 B 高）。
從圖中發現，A 藥物大部分消除發生在分布階段，而對于 B 藥物的消除，其終末階段則比較重要，A 藥更快地達到表觀穩定狀態，B 藥則要約4個半衰期才能達到穩態。
事實上，當前的多數藥物都有多相（中央隔室和幾個外圍隔室）藥代動力學特征。對于這些藥物，了解藥物在血漿及外周隔室蓄積程度很重要，特別是靶點在瘤灶的生物藥。
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如果將外周隔室簡單劃分為淺室和深室，會發現在淺隔室中，達到偽平臺要快得多，相當于該部位與血漿可以建立快速平衡，此時淺室的藥理/毒理學效應可以等同于表征穩態條件的效應。
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相反，在深室中的藥物蓄積多且漸進，該局部作用會隨著時間的推移而繼續增加。
下圖可以示意在深隔室中達到穩態的延遲現象，且這個現象是由終末期半衰期控制的。
血管外 (EV) 給藥終末期半衰期可能比靜脈給藥更長。除普通的口服藥外，還存在許多長效制劑（如：緩釋控釋劑型、皮下植控釋等）或不同的給藥途徑（如皮下、肌肉注射，透皮給藥等）藥物，它們會將血漿濃度維持在治療濃度以上來提供更長的作用持續時間。
與靜脈給藥非常不同，所有上述制劑、劑型等，終末期半衰期不僅受制于藥物消除率和分布容積，也受到生物利用度因素（速率和吸收程度）的控制，特別在吸收速率為藥物吸收和消除順序過程中的限速步驟時（即藥物在被吸收之前不能被消除）。此時，吸收速度可能比消除速度慢，導致 t1/2 取決于吸收速度而不是消除速度。這種現象被稱為“翻轉”（Flip-Flop），在滲透性或溶解度特別差的分子藥物中可能會發生。
合理的新藥開發過程應當要求：無論其預期的最終上市制劑及給藥途徑如何，都應該進行 I.V 途徑的藥代動力學研究，以確定該物質本身的確切終末期半衰期。
終末期半衰期是對分析技術性能最敏感的參數，尤其是定量下限 (LOQ)。所以，經常會發現不同時期所報告（文獻或說明書）的終末期半衰期的參數（以及其他藥代動力學參數）受分析技術性能的影響，尤其是受定量水平 (LOQ) 的影響，有不小的差異。
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