一、生物等效性結果的計算:

獲得預BE試驗原始數據（給藥后不同采血點的血藥濃度）后， WinNonlin軟件可首先協助我們進行生物等效性結果的計算：

? 將數據整理為WinNonlin軟件所需格式；
?將數據導入，使用非房室模型分析（NCA）板塊計算每例受試者藥代動力學參數，得Final Parameters Pivoted參數表，如下圖所示：

?  將NCA參數表導入生物等效性（Bioequivalence）板塊計算BE結果，如下圖所示：

結論：本試驗為3周期設計，但因未能滿足sWR≥0.294，故無法采用RSABE算法，只能按照ABE算法計算90%置信區間，但計算結果表明Cmax的90%置信區間下限偏低（74.72%＜80.00%），故本次試驗失敗，需重新擬定項目后續方案。

二、結果分析及后續方案擬定

?  Cmax的T/R值為91.79%，自制品與參比制劑體外溶出擬合度略低是導致體內生物不等效的原因之一。

分析:假設只改變制劑體外擬合程度提高T/R值至98%（提高約6%），而不改變其他條件包括BE試驗整體方案，那按照現在的90%置信區間的浮動范圍，上下限各提高6%則其會變更為81-119%，下限雖然提高但剛好過線風險仍較高，同時上限也不低，所以僅調整自制品體外溶出速率無法保證下次BE試驗一定成功。

?  雖然Cmax的T/R確實不是很理想，但其90%置信區間亦較寬（約75~113%），這應該也是導致本次BE試驗失敗的原因之一。

分析:我們利用WinNonlin軟件在不改變制劑體外擬合程度的情況下，利用原有數據進行增大樣本量的投影計算，即：將n=12的原始數據重復為n=36的數據，整理后再次導入WinNonlin軟件進行生物等效性的預測計算，結果如下圖所示，90%置信區間范圍為82-102%，提高下限至范圍內，同時縮小了上下限的范圍。
 

綜合以上分析結果，我們判斷本品需在提高自制品與參比制劑體外擬合程度的同時，增大樣本量方可較為安全地實現體內生物等效。 同時，我們還利用WinNonlin軟件進行了2周期的模擬計算，將36例時的3周期數據更改為2周期（去掉每1例受試者的第2個參比制劑數據），再次導入WinNonlin軟件進行模擬計算，結果如下：
 

根據結果，2周期與3周期相比，90%置信區間浮動范圍無明顯差異，3周期并未體現出較2周期明顯的優勢，故我司后續的BE試驗未采用3周期設計，而是更改為2周期，可以在保證BE試驗得到理想結果的情況下，顯著降低BE試驗人力、物力、財力的成本。

綜上所述:利用WinNonlin軟件我們對仿制藥X失敗的BE結果進行了充分分析，確定了后續如下方案：
(1) 處方略作調整提高體外溶出曲線擬合度；
(2) 增大BE試驗樣本量；
(3) BE試驗更改為2周期設計，不再使用3周期，減少沒必要的成本支出。

三、最終BE試驗數據

按照以上方案我司進行了正式BE試驗，順利地通過本品的一致性評價，最終BE等效性數據如下：
 

結語：Phoenix WinNonlin軟件是仿制藥一致性評價工作中不可缺少的工具，它能幫助我們對BE試驗數據進行更充分地分析，有利于我們更高效、低成本地完成仿制藥的生物等效性研究。

體內外橋接中心

我公司體內外橋接（IVIVR）平臺作為國內首家IVIVR平臺，已被納入中關村高精尖產業協同創新平臺體系。

該平臺擁有全球廣泛應用的模型模擬軟件和藥動學分析軟件Phoenix WinNonlin、Gastroplus，同時借助其他手段，可實現體外藥學和體內藥動學的科學橋接：利用體內外相關性模型技術，使用體外溶出數據預測藥物在體內吸收情況，明確項目在開發過程中的藥學目標；對文獻數據及生物等效性預試驗數據進行分析做出最佳的生物等效性試驗方案，旨在提高仿制藥的生物等效性試驗的成功率，縮短藥物的研發時間，節約產品開發成本。

目前，該平臺已完成80余項體內外模型建立、BE試驗預測，100余項臨床結果解讀，一次性BE通過率超過90%。
 

 

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