口溶膜；口腔速溶膜；新藥；處方工藝；質量控制；開發(fā)與評價

2016年原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《關于發(fā)布化學藥品注冊分類改革工作方案的公告》（2016年第51號），提出新藥的定義。國家藥品監(jiān)督管理局關于發(fā)布化學藥品注冊分類及申報資料要求的通告（2020年第44號）中明確化學藥品注冊分類中1類為境內外均未上市的創(chuàng)新藥，指含有新的結構明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價值的藥品；2類為境內外均未上市的改良型新藥，具體是指在已知活性成分的基礎上，對其結構、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應證等進行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。新藥的開發(fā)中，口溶膜類藥物在特定疾病及人群方面具有一定優(yōu)勢，可解決傳統(tǒng)口服制劑（如片劑、丸劑、膠囊劑等）對于口服困難的患者以及需要服藥但會產生抵抗情緒的患者（如精神疾病患者）的諸多不便，因此愈發(fā)受到關注。本文對口溶膜類新藥產品上市情況及開發(fā)立項建議、處方工藝開發(fā)、質量控制等方面進行探討，希望對此類產品的開發(fā)和評價提供借鑒。

需要注意的是，并不是所有藥物都適合開發(fā)成為口溶膜，企業(yè)進行口溶膜類新藥的開發(fā)立項時，應對擬開發(fā)品種進行全面評估，充分考慮劑型適用性及臨床優(yōu)勢是否充分，確認是否符合創(chuàng)新藥或改良型新藥注冊分類的相關要求，降低注冊風險。
 

1.1 口溶膜的定義和特點
 

《中國藥典》2020年版（四部）通則中，膜劑系指原料藥物與適宜的成膜材料經(jīng)加工制成的膜狀制劑，供口服或黏膜用。2023年3月14日國家藥典委員會發(fā)布關于征求《中國藥典》丸劑和膜劑通則修訂草案公開征求意見，進一步將膜劑進行分類。膜劑根據(jù)給藥部位不同，可分為口用膜、眼用膜、陰道膜等；其中口用膜可分為口溶膜、口頰膜、舌下膜和口腔貼膜。此外，草案增補口溶膜、口頰膜、舌下膜和口腔貼膜的定義。其中口溶膜系指在口腔可迅速溶化的膜劑；口頰膜系指黏貼于口腔，經(jīng)黏膜吸收后起全身作用的膜劑；舌下膜系指置于舌下能迅速溶化，藥物經(jīng)舌下黏膜吸收發(fā)揮全身作用的膜劑；口腔貼膜系指黏貼于口腔，發(fā)揮局部作用的膜劑。

《美國藥典》中的膜劑定義為置于口腔內的薄片，可能含有一層或多層，層中可含有原料藥也可不含原料藥。通常情況下，這些薄膜通常是通過涂膜法制備，各組分在薄膜中分散。膜劑按藥物釋放位置進行分類，包括直接釋放藥物到口腔中或到胃腸道吸收的口腔膜（oral films），通過近端黏膜吸收以避免首過代謝或胃腸道降解，并快速起效的口頰膜（buccal films）和舌下膜（sublingual films）?！稓W洲藥典》口腔分散膜（orodispersible films）通則中指出，口腔分散膜是用于口腔內給藥的固體口腔黏膜制劑，它們在口腔內迅速分散以遞送活性物質?？谇环稚⒛び蓡螌踊蚨鄬幽てM成。

口溶膜具有的優(yōu)點包括：可制備成不同的尺寸和形狀，劑量準確；幾分鐘內即可在口腔內快速釋放和分解；無須用水送服，無須吞咽；體積小、質量輕，便于攜帶；可通過掩味劑的加入改善藥物本身的不良味道；服用后在口腔中幾乎無殘留物；部分疏水性藥物可迅速分散和溶解，可能提高生物利用度等?？谌苣みm用于需要快速起效的情況，如突然發(fā)作的過敏或哮喘；適用于需要改善患者依從性的情況，如具有嘔吐癥狀的吞咽困難患者以及需服藥但會產生抵抗情緒的患者服用；口溶膜適用于兒童，其計量精準靈活、入口立即溶解，可防止兒童吐藥，且可設計為不同的顏色和口味，對兒童吸引力更大。然而，口溶膜也存在其缺點和局限性，包括：在口腔pH值環(huán)境中不穩(wěn)定的藥物不適用；不適宜大劑量藥物；易碎且必須防止進水，需要特殊包裝；對黏膜有刺激作用的藥物不適用等。
 

1.2 口溶膜藥物國內外上市產品及開發(fā)立項建議
 

2006年，日本上市了第一個口溶膜處方藥伏格列波糖口溶膜。2010年，美國和歐洲分別上市第一個口溶膜處方藥昂丹司瓊口溶膜（Rapidfilm和Setofilm）。2020年，國家藥品監(jiān)督管理局批準了第一個口溶膜化學藥品奧氮平口溶膜上市。目前，全球已有多個口溶膜產品上市，查詢美國、歐洲、日本藥品監(jiān)管機構網(wǎng)站，部分品種信息見表1。

2.1 處方開發(fā)

典型的口溶膜處方通常包括：藥物活性成分（5%~30%W/W）、成膜材料（40%~50%W/W）、增塑劑（0~20%W/W），必要時添加表面活性劑（適量）、甜味劑（3%~6%W/W）、唾液刺激劑、填充劑、香精和色素等。

國內批準上市的產品處方中，一般主要包括成膜材料（如羥丙甲纖維素）、增塑劑（如甘油、聚乙二醇400）、矯味劑（如三氯蔗糖、香精）、著色劑等。

調研美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準上市的口溶膜處方如表3所示。其中羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素為常用的成膜材料，甘油、甘油單油酸酯為常用的增塑劑，三氯蔗糖、香精為常用的矯味劑。

通過以上已上市產品處方的梳理，可了解口溶膜產品處方的常規(guī)組成，對研發(fā)和評價具有一定參考價值。

處方研究中需重點關注成膜材料和增塑劑的選擇和用量、矯味劑種類和用量對口感的影響等。成膜材料是藥物活性成分的載體，是口溶膜處方中最重要的成分之一，一般為親水聚合物（如羥丙甲基纖維素等）。成膜材料聚合物的種類和用量影響口溶膜的拉伸強度，聚合物的分子量影響口溶膜的溶化時限。增塑劑可提高口溶膜的機械性能，包括拉伸強度和延伸率，常見的增塑劑有甘油、聚乙二醇（PEG400）等。增塑劑的選擇取決于其與聚合物的相容性和溶劑性質等。有研究表明，處方中增塑劑與成膜材料的比例對口溶膜的機械性能（斷裂伸長率、楊氏模量、折疊耐久性）、厚度、溶出度等關鍵質量屬性產生顯著影響。表面活性劑一般用于增強口溶膜的溶解度和潤濕性，使藥物活性成分更快釋放。甜味劑用于掩蓋藥物活性成分的難聞氣味和苦味。唾液刺激劑可刺激唾液腺產生唾液，幫助口溶膜快速分解。處方開發(fā)過程及臨床試驗期間，應關注口感指標的收集與評價（尤其活性成分味道難以掩蓋的品種），并根據(jù)需要優(yōu)化處方。

對于用于兒童人群的口溶膜，應特別關注輔料種類及用量在應用于兒童時的口感和安全性。兒童在不良感覺的耐受性方面有別于成人，口感不佳所導致的不良用藥行為風險也相應增高，因此，相比于成人用藥，兒童用藥口感評價具有更強的臨床意義與價值，也逐漸成為該類藥品臨床價值綜合評價的重要內容。由于兒童人群的特殊性，輔料可能會對正在發(fā)育的器官產生不同程度的影響，且成人與兒童之間、不同年齡的兒童之間可能具有不同的暴露量，導致毒性反應可能不同。因此，即使是已常規(guī)用于成人藥品或在已獲批兒童藥品中使用的輔料，仍然需要評估現(xiàn)有資料是否支持在擬定兒童人群中使用。應結合輔料的已有信息，并參照相關指南進行兒童藥品中輔料的安全性評估。如果支持該輔料用于擬定的兒童人群的資料不充足，則需要進一步的安全性試驗。

在處方開發(fā)時，還需關注原料藥粒度及晶型的研究，尤其是難溶性藥物。當藥物活性成分在制劑中間體藥液中呈混懸狀態(tài)，關注原料藥粒度分布的控制，以保證配液藥液及成品含量均一性，以及成品膜表面光滑平整。建議結合粒度對制劑特性（如性狀外觀、含量均勻性、溶出度）、生產工藝（如分散均勻性、存放穩(wěn)定性）等的影響，制定粒徑控制策略。除應對口溶膜的原輔料進行合理控制外，還建議關注離型膜的材質和型號的選擇、質控，評估其對產品產生的影響。

2.2 生產工藝及過程控制

膜劑的制備工藝主要包括涂膜法、熱熔擠出法、半固體溶劑澆鑄法、固體分散擠壓法和滾圓法等。其中涂膜法是目前商業(yè)化生產口溶膜較為普遍的方法。

涂膜法首先將成膜材料溶解于水或有機溶劑或兩者的混合溶劑中，形成具有一定黏度的透明狀溶液。當藥物活性成分為水溶性時，應與成膜材料制成具有一定黏度的溶液；當藥物活性成分為水不溶或難溶時，應將其粉碎并與成膜材料等混合均勻。再將藥物和其他輔料溶解或分散到上述溶液中，真空脫氣，倒入涂膜機中涂膜，真空干燥除去水分，脫模后裁剪成所需規(guī)格，即得。涂膜法是制備口溶膜常用的方法，該方法制備工藝簡單，加工成本低，易于使用。

工藝開發(fā)時應對參照ICHQ8對生產工藝和工藝參數(shù)進行全面的篩選研究，以加強對產品性能和工藝的理解，建立工藝參數(shù)與制劑關鍵質量屬性（如薄膜厚度、溶化時限、溶出度、水分、吸濕性、含量和含量均勻度、機械性能等）之間的關系，并采取有效的過程控制措施。在采用涂膜法生產口溶膜時，影響藥品關鍵質量屬性的高風險工藝步驟通常為配液、脫泡、涂布和干燥。配液工序建議關注對配料溫度、加料順序、混合參數(shù)的研究和控制。脫泡工序，建議考慮膠液中的氣泡殘留對涂布工藝和產品質量的影響。涂布和干燥工序，建議關注風量、干燥溫度等參數(shù)的研究和控制，尤其當藥物活性成分在膠液中呈混懸狀態(tài)時，建議重點關注在工藝過程中產品的均一性，包括膠液放置過程中的均一性、涂布過程中膠液的均一性等。此外關注生產過程中是否會出現(xiàn)離型膜換卷或涂布過程中設備停機等情形，若存在，則建議進行風險評估，并提出相應的處理方式及其合理性依據(jù)。

涂膜法制備口溶膜生產過程中的制劑中間產品通常包括膠液、涂布干燥后藥膜、裁切后藥膜、內包后藥膜等。應根據(jù)不同工藝的風險點，針對性地開展過程控制、中間體控制。其中膠液中間體關注樣品的性狀、氣泡、黏度、含量、微生物限度等；涂布干燥后藥膜關注樣品的性狀、片重、含量及含量均勻性、水分、機械性能等；裁切后和內包后藥膜關注樣品的尺寸、片重差異、密封性、機械性能等。

在工藝開發(fā)過程中，企業(yè)應認真分析生產規(guī)模放大對產品質量可能產生的影響，結合擬定的商業(yè)生產規(guī)模，合理選擇臨床試驗用樣品批量。建議商業(yè)化樣品處方工藝、批量與關鍵臨床試驗樣品保持一致，不低于10萬片。
 

2.3 口溶膜的質量研究及評價關注點

《中國藥典》2020年版（四部）0125膜劑通則中規(guī)定，膜劑外觀應完整光潔、厚度一致、色澤均勻、無明顯氣泡。多劑量的膜劑，分格壓痕應均勻清晰，并能按壓痕撕開。除另有規(guī)定外，膜劑應進行重量差異（凡進行含量均勻度檢查的膜劑，一般不再進行重量差異檢查）、微生物限度（微生物計數(shù)法和控制菌檢查法及非無菌藥品微生物限度標準檢查，應符合規(guī)定）的檢查。國家藥典委員會發(fā)布關于征求《中國藥典》丸劑和膜劑通則修訂草案公開征求意見中對膜劑在生產與貯藏期間的要求進行修訂，增加了口感、口腔黏膜刺激性、水分、機械性能、微生物限度、溶出度、含量均勻度及殘留溶劑方面的要求。在口溶膜定義中還指出，口溶膜應進行溶化時限檢查，對于難溶性原料藥物制成的口溶膜，還應進行溶出度檢查?！睹绹幍洹纺┩▌t中指出，薄膜必須足夠堅固，在生產和包裝過程中保持其完整性，保障患者使用。由于膜劑溶解迅速，味道和口感是重要的考慮因素。《歐洲藥典》口腔分散膜通則中指出，在生產口腔分散膜時，應采取措施確保其具有適當?shù)臋C械強度，以免被損壞。除非另有理由或授權，否則應進行合理的試驗以證明活性物質的適當釋放。綜上，除常規(guī)質量控制項目外，根據(jù)膜劑的特點及關鍵質量屬性，建議重點關注評價口溶膜的水分、口感、溶化時限、溶出度以及機械性能。

水分：口溶膜中應含有適量的水分，以保障口溶膜具有適宜的機械性能，以免包裝、運輸過程中發(fā)生磨損或破碎。

口感：口溶膜應口感良好，為了滿足依從性需要，建議在臨床研究過程中關注給藥方式（口腔放置位置、溶化時限等）、黏膜黏附性和刺激性、口腔局部不良反應、口感評價等。

溶化時限：現(xiàn)行《中國藥典》膜劑通則項下并未規(guī)定溶化時限檢查相關要求，但溶化時限是口溶膜產品藥學質量研究及控制中需關注的重要質量指標之一。審評工作中發(fā)現(xiàn)，部分藥品生產企業(yè)參考口崩片的檢查方法和限度擬定口溶膜產品的相關方法和限度。如采用900mL水作為介質，與口溶膜藥物在口腔內的實際使用環(huán)境有較大差異。因此建議模擬口溶膜使用方法及口腔環(huán)境，建立可行的溶化時限檢查方法（少量溶劑），結合臨床試驗中在受試者口腔中的溶化時限及相關性考察，為方法及限度提供合理性依據(jù)。

溶出度：口溶膜需要快速釋放藥物，以確?；钚运幬锍煞衷诜煤罂杀晃?。在口溶膜開發(fā)的初期風險評估中，溶出度通常是高風險質量屬性，應重點關注。在開展口溶膜溶出度方法開發(fā)時，建議考慮口溶膜膜片質輕易漂浮等制劑特點，關注溶出裝置、溶出試驗參數(shù)、取樣時間點等選擇的合理性，建立合適的、具有一定區(qū)分能力的溶出度方法。證明溶出方法區(qū)分能力時，可制備關鍵物料屬性、關鍵處方組成、關鍵工藝參數(shù)發(fā)生變化（例如，參數(shù)在設定值±10%±20%的變化）的樣品，提供不同樣品溶出曲線對比數(shù)據(jù)。對于難溶性藥物制備的口溶膜，溶出方法建議對不同粒徑的處方具有一定的區(qū)分能力。

機械性能：口溶膜產品機械性能的研究不容忽視，機械性能在口溶膜藥物的操作性、給藥便利性和穩(wěn)定性方面均有重要影響。建議根據(jù)口溶膜的臨床使用場景和特點，關注產品商業(yè)包裝和運輸裝載方式，進行模擬裝載、運輸、隨身攜帶（可能涉及跌落、撞擊、皺褶等情況）研究，注意對可能產生的膜片碎裂等情況進行考察。口溶膜的機械性能的評價指標可參考但不限于：①抗拉強度（tensile strength）：是薄膜樣品在某一點斷裂時施加的最大應力，計算方式為用斷裂時施加的力除以薄膜的橫截面積；②伸長率（percent elongation）：當施加拉力時，薄膜樣品會拉伸產生形變。伸長率為薄膜伸長量占原來長度的百分率。薄膜伸長率一般隨增塑劑含量的增加而增加；③抗撕裂性（tear resistance）：撕裂薄膜所需的最大力，記錄為抗撕裂值（單位為牛頓或磅）；④楊氏模量（young′s modulus）：楊氏模量或彈性模量是衡量薄膜剛度的參數(shù)。表示為彈性變形區(qū)域的應力與應變之比；⑤耐折度（folding endur?ance）：耐折度是通過將薄膜在同一位置反復折疊直至薄膜破裂來確定的，薄膜折疊不斷裂的次數(shù)計為耐折度值。耐折度可用于模擬臨床實際使用、運輸、貯藏過程對薄膜性能的影響。建議結合口溶膜生產工藝過程控制、穩(wěn)定性過程中的機械性能研究結果，合理擬定可接受標準，并考慮是否訂入質量標準。

化學藥品注冊分類中2類為境內外均未上市的改良型新藥，具體是指在已知活性成分的基礎上，對其結構、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應證等進行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品?？谌苣ぞ哂袆┝繙蚀_、攜帶方便、患者依從性良好等特點，在部分疾病及適應證人群治療中，口溶膜能很好解決其他劑型所帶來的不便，提高患者用藥依從性。需要注意的是，并不是所有藥物都適合開發(fā)成為口溶膜。企業(yè)在立項開發(fā)時應全面評估適應證和劑型特點，充分調研產品國內外上市情況，充分考慮劑型適用性及臨床優(yōu)勢是否充分，合理選擇申報策略和路徑。本文還重點探討了口溶膜產品開發(fā)過程中的關注點和相關評價考慮。在口溶膜處方工藝開發(fā)時，應根據(jù)產品特點，關注影響藥品劑量準確性、藥物快速釋放、良好的口感、滿足使用需求的機械強度等相關因素的評估和研究。在口溶膜質量控制中，根據(jù)劑型特點注意水分、口感、溶化時限、溶出度、機械性能的研究，尤其應關注溶化時限方法合理性以及溶出度方法具有一定的區(qū)分能力。希望上述對口溶膜產品開發(fā)立項建議、處方工藝開發(fā)、質量研究和控制等方面的探討，能夠指導現(xiàn)階段對此類產品的開發(fā)和評價，助力有臨床需求的、高質量的口溶膜類新藥的獲批上市。

參考文獻 詳見《藥學研究》·2024 Vol.43，No.3

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